Vuk Branković nikad nije učestvovao kao vazal u turskim bitkama, za razliku od susednih srpskih vladara: Stefana Lazarevića, Marka Kraljevića (poginuo u bitci na Rovinama), Konstantina Dragaša (poginuo u bitci na Rovinama) i Konstantina Balšića.
Dana 25. septembra 1396. godine došlo je do presudne bitke kod Nikopolja u severnoj Bugarskoj, u kojoj su evropske snage potpuno razbijene. Iako brojčano veoma velika, krstaška vojska je bila raznolika, što se odrazilo na odsustvo zajedničke komande i slabu koordinaciju na bojnom polju. Prema nekim mišljenjima, vazalni srpski oklopnici, predvođeni Stefanom Lazarevićem, su imali odlučujuću ulogu u ovoj neočekivanoj turskoj pobedi. Stefanova intervencija je “izgleda već izgubljenu bitku za Turke preokrenula u njihovu korist. Učesnik u borbi, Hans Šiltberger, u svojoj hronici kazuje da je Bajazitu, u odlučni čas, kad je već pomišljao na povlačenje, priskočio u pomoć Stefan Lazarević jurnuvši pravo tamo, gde se nalazila Žigmundova zastava. On je rastrojio Mađare i naterao ih u beg.
Posledice poraza kod Nikopolja za hrišćanske države na Balkanu su bile katastrofalne. Posle nje je uništena tzv. Vidinska Bugarska, zauzeta je oblast Brankovića zajedno sa prestonicom Prištinom, Morejska despotovina je ponovo opustošena, naredne godine je zauzeta Atina (1397), a Carigrad je ostao u okruženju.
Vuka Brankovića su Turci bacili u tamnicu, gde je nakon godinu dana teških muka izdahnuo. Umro je na nepoznatom mestu, 6. oktobra 1397. Posle smrti telo mu je preneto na Svetu goru